Les États-Unis envoient The Boss, leur meilleur agent, afin de retrouver l'Héritage des Philosophes en Russie.

L'Unité FOX envoie son agent secret Naked Snake en Russie afin de trouver et de récupérer Sokolov mais aussi détruire le Shagohod. La mission est appelée 'Mission Vertueuse'. Pendant cette mission, Naked Snake est assisté via radio par les autres membres de FOX : Le Major Zero, Sigint et Para-Medic.

Alors qu'il avait presque accompli sa mission, Naked Snake est stoppé par son mentor, The Boss, qui aurait deserté et trahi les États-Unis en faveur de la Russie.

Un groupe rebelle des Spetsnaz GRU, les forces armées russes, a pour objectif de s'opposer au Premier ministre soviétique Nikita Khrouchtchev. Ce groupe est dirigé par le colonel Volgin.

The Boss donne à la Russie une tête nucléaire américaine, qui est utilisée par le Colonel Volgin pour détruire un centre de recherche russe. Cette mise en scène finement orchestrée incrimine les Etats Unis d'une attaque nucléaire sur territoire russe.

Les russes, par l'intermediaire du Premier Ministre Khrouchtchev, demandent aux États-Unis de prouver qu'ils ne sont pas a l'origine de l'attaque nucléaire lancée par The Boss et Volgin. Ils decident donc d'envoyer de nouveau Naked Snake en Russie avec pour objectif de satisfaire la demande de Khrouchtchev : se débarrasser du colonel Volgin et de The Boss, mentor de Naked Snake. Début de 'L'Operation Snake Eater'.

Le KGB met l'unité FOX en contact avec deux agents de la NSA qui ont déserté vers la Russie en 1960 : ADAM et EVA. ADAM aidera Naked Snake à obtenir certains renseignements et à s'exfiltrer.

Au point de rendez-vous, seule EVA est présente, s'annonçant comme ayant été envoyée à la place d'ADAM. Ils sont attaqués par une unité militaire commandée par Ocelot. EVA est prise en otage par Ocelot mais ce dernier est finalement vaincu par Snake et doit battre en retraite.

Naked Snake et EVA découvrent que Volgin est en possession de l'Héritage des Philosophes.

Pendant la mission destinée à trouver le Shagohod, Naked Snake affronte et vainc tous les membres de l'Unité Cobra : The Pain, The Fury, The End, The Fear et The Sorrow, à l'exeption de The Boss. Lors d'un interrogatoire mené par Volgin, The Boss et Ocelot, Naked Snake est touché par une balle et perd un oeil.

Naked Snake détruit le Shagohod et tue le Colonel Volgin.

À la grande surprise de Naked Snake, EVA se révèle être une espionne du gouvernement chinois (qui souhaite lui aussi mettre la main sur l'Héritage des Philosophes). EVA reussit à obtenir un microfilm qui s'averera plus tard être un faux, Ocelot étant finalement en possession du veritable microfilm. Ce dernier se révèle être en fait le fameux ADAM, dont le véritable rôle est celui d'un agent triple aux ordres des Philosophes.

Ocelot donne la seule moitié retrouvée de l'Héritage aux États-Unis. On pense que le reste est entre les mains du KGB.

Naked Snake découvre que The Boss n'a pas trahi les États-Unis mais qu'elle agissait sous leurs ordres depuis le début. Sa mission était de gagner la confiance de Volgin en lui donnant l'ogive nucléaire afin, bien sûr, d'avoir accès a l'Héritage. La destruction du centre de recherche russe par Volgin n'était cependant pas prévue. À ce moment, les USA modifièrent la mission de The Boss, qui dut endosser le rôle de traître déserteur et attendre d'être tuée par Naked Snake, dédouanant ainsi les États Unis de cette attaque. Ce faisant, l'Histoire se souviendra d'elle comme une traitre, elle qui fut jusqu'au bout un véritable héros pour son pays,une véritable patriote.

Suite à ces évenements, Naked Snake obtient le titre de Big Boss.

Ocelot a une conversion téléphonique avec le directeur en chef du KGB à propos du rôle de Nikita Khrushchev. Peu après cette discussion, Khrushchev fût suspendu de son poste.

Solid Snake et Otacon apprennent qu'un nouveau Metal Gear nommé RAY est en cours d'acheminement vers les États-Unis sur un cargo pétrolier. Cette information leur est parvenue grâce à Emma Emmerich, la demi-soeur d'Otacon.

La mission de Solid Snake est d'infiltrer le pétrolier et de prendre des photos du nouveau Metal Gear afin de prouver son existence au reste du monde.

Peu après que Solid Snake ait infiltré le pétrolier, celui-ci se retrouve aux mains d'une force armée russe qui n'est autre que le groupe de mercenaires dirigé par Sergei Gurlokovich depuis 1991.

Solid Snake rencontre et affronte Olga Gurlukovich, la fille de Sergei, qui décide de rester sur le pétrolier malgré sa grossesse.

À la suite de sa victoire sur Olga, un drone américain photographie Solid Snake, cliché qui servira plus tard à accuser à tort Snake des évenements advenus sur le pétrolier.

Solid Snake infiltre le pétrolier et prend des photos du Metal Gear tandis que Scott Dolph, commandant des Marines, est en train de donner un discours à ses soldats.

À la suite de ce discours et à la surprise générale, Revolver Ocelot fait son entrée afin de voler le Metal Gear RAY.

Sergei Gurlukovich apparaît à son tour aux côtés d'Ocelot et fait de Scott Dolph son otage.

Sergei Gurlukovich explique qu'Ocelot et lui ont l'intention de vendre RAY à la Russie afin de redonner à celle-ci sa gloire passée.

À la suite d'un retournement de situation inattendu, Ocelot, qui ne s'était associé avec Gurlukovich que pour pouvoir profiter de sa force armée, révèle qu'il travaille en fait pour les Patriotes.

Sergei Gurlukovich, fou de rage à la suite de la trahison d'Ocelot, chercher à le tuer mais Ocelot dégaine plus rapidement et tue Gurlukovich et ses soldats. Il assassine ensuite Scott Dolph et déclenche les explosifs qu'il avait au préalable disséminé à bord du pétrolier avant de s'enfuir aux commandes du Metal Gear RAY.

Solid Snake est accusé à tort d'avoir volé le Metal Gear RAY et se retrouve forcé de faire profil bas.

Manipulés par les Patriotes, les médias annoncent que Solid Snake a dirigé la prise de contrôle terroriste du pétrolier et que, craignant une catastrophe écologique, les Marines ont été envoyés afin de désamorcer la menace. Les médias annoncent que Solid Snake a coulé le pétrolier en y éliminant toute personne impliquée dans cette histoire, y compris lui-même. Le nettoyage écologique important supposément requis offre la couverture parfaite aux Patriotes pour la construction de Big Shell.

Olga Gurlukovich prend le commandement de l'armée de son père. Elle donne naissance à une fille, Sunny, qui est prise en otage par les Patriotes afin de soumettre Olga à leur bon vouloir.

On apprend qu'un groupe terroriste du nom de Sons of Liberty, supposément dirigé par Solid Snake, a organisé une prise d'otage à l'intérieur de Big Shell. Parmi les otages se trouve le 44e président des États-Unis, James Johnson. Le groupe Sons of Liberty réclame 30 milliards de dollars et menace de détruire Big Shell si leur requête n'aboutit pas, ce qui créerait ainsi une catastrophe écologique sans précédent.

FOXHOUND envoie un de leurs agents nommé Raiden sur Big Shell, dans le but de secourir les otages. Il est aidé sur place par un homme se présentant sous le nom d'Iroquois Pliskin.

À la suite d'une rencontre avec le chef des Sons of Liberty, ce dernier se révèle être Solidus Snake, usurpant l'identité de Solid Snake dans le but de l'incriminer à nouveau. Iroquois Pliskin se révèle être le vrai Solid Snake.

Au cours de sa mission, Raiden découvre que Big Shell n'est autre qu'un gigantesque Metal Gear nommé Arsenal Gear. Ce dernier contient, de plus, l'IA dirigeant les Patriotes.

Raiden et Solid Snake, avec l'aide d'Otacon et de sa demi-soeur Emma, parviennent à installer un virus au sein de l'IA gouvernant les Patriotes.

Emma Emmerich est assassinée par Vamp, l'un des membres des Sons of Liberty.

Ocelot réapparaît et dévoile que la mission de Raiden n'était en fait qu'une immense simulation orchestrée par l'IA contrôlant les Patriotes. Le but de cette mission était de procéder à la création d'un nouveau super soldat aux capacités équivalentes à celles de Solid Snake.

L'IA entre en contact avec Raiden et le commande de tuer Solidus Snake, sous la menace d'une exécution de Rosemary, la conjointe de Raiden.

Raiden se retrouve au centre de l'Arsenal Gear, où il combat une série de Metal Gear RAYs avant de rencontrer Solidus Snake. Solidus révèle à Raiden qu'il n'est autre que son père adoptif.

Raiden obéit aux ordres de l'IA et exécute Solidus. Enragé de s'être fait manipuler de la sorte, il jure de trouver et de détruire les Patriotes.

Le corps d'Ocelot est à présent complètement sous le contrôle de Liquid Snake et se présente dorénavent sous le nom Liquid Ocelot. Solid Snake, vieillissant extrêmement rapidement, est désormais nommé Old Snake.

La planète est à présent sous le contrôle total de Sociétés Militaires Privées (SMP) composées de soldats améliorés à l'aide de nanomachines. La plus importante de ces SMP est contrôlée par Liquid Ocelot.

Les Nations Unis souhaitent la mort de Liquid Ocelot. À la suite d'un discours convainquant de Roy Campbell, Snake décide de repartir en mission, toujours aidé par Otacon, lui-même suppléé par Sunny, la fille d'Olga Gurlukovich.

La première tentative d'assassinat de Liquid Ocelot par Snake échoue. Il apprend néanmoins qu'Ocelot détient le docteur Naomi Hunter prisonnière.

Snake sauve Naomi Hunter, qui lui explique que le virus FOXDIE qui se trouve dans le corps de ce dernier est en cours de mutation. Elle lui dévoile le but de Liquid Ocelot : retrouver le corps de Big Boss et utiliser ses données biométriques afin de pouvoir accéder à l'IA maîtresse des Patriotes. Cette opération lui garantirait le contrôle total des nanomachines du monde entier, et donc de toutes les SMP.

Snake peine à combattre une série de robots mais est aidé par un cyborg ninja qui se révèle être Raiden.

Liquid Ocelot met la main sur le corps de Big Boss et anéantit toutes les SMP du monde à l'exception de la sienne. Il prévoit à présent de détruire les Patriotes. Pour cela, il a besoin de prendre contrôle de la seule arme nucléaire que ceux-ci ne contrôlent pas : le Metal Gear REX, toujours présent à Shadow Moses.

Snake infiltre à nouveau Shadow Moses et prend le contrôle de REX avant Liquid Ocelot, qui met tout de même la main sur un Metal Gear RAY. Ils s'affrontent aux commandes des Metal Gear et en sortent tous deux extrêmement blessés.

Liquid Ocelot monte à bord du vaisseau Outer Heaven, suivi de Snake, Raiden et de l'unité militaire Rat Patrol, dirigée par Meryl Silverburgh.

Après avoir dû traverser le système de défense à micro-ondes d'Outer Heaven, Snake réussit à stopper la menace nucléaire grâce au virus FOXALIVE créé par Naomi Hunter et Sunny. Le virus détruit l'IA dirigeant les Patriotes, ce qui a pour effet de détruire toutes les IA et nanomachines du monde. Les Patriotes sont entièrement rayés de la surface de la planète.

Liquid Ocelot révèle que FOXALIVE était la véritable finalité de son plan, espérant ainsi honorer les rêves et la mémoire de Big Boss. Snake tue Liquid Ocelot lors d'un combat à mains nues.

Snake rend visite à la tombe de Big Boss. Sachant sa mort prochaine et le virus FOXDIE en pleine mutation, il décide de se suicider pour que ce dernier ne constitue pas une menace pour son entourage.

Au moment d'appuyer sur la détente, deux hommes, dont un poussant l'autre dans un fauteuil roulant, s'approchent de lui. Ces hommes se révèlent être Big Boss et Major Zero, ce dernier souffrant d'une paralysie complète.

Big Boss explique à Snake que le corps qu'a utilisé Liquid Ocelot était celui de Solidus Snake, son clone parfait.

Big Boss explique que Major Zero a laissé l'IA prendre le contrôle total des Patriotes, ce qui a plongé le monde dans une dépendance totale envers l'économie de guerre.

Big Boss se montre conscient que son objectif a fini par dériver grandement de la vision de The Boss. Big Boss coupe la réserve d'oxygène qui maintenait Major Zero en vie.

Snake et Big Boss se réconcilient. Big Boss meurt dans les bras de Snake.