Con l'obiettivo di trovare l'Eredità dei Filosofi, gli USA mandano in Russia The Boss, il loro migliore agente.

FOX invia l'agente segreto Naked Snake in Russia, nel tentativo di recuperare Sokolov e distruggere lo Shagohod. L'operazione viene intitolata Missione Virtuosa. Durante la missione, Naked Snake viene accompagnato via radio dagli altri membri di FOX: Major Zero, Sigint e Para-medic.

Sul punto di completare il soccorso di Sokolov, Naked Snake viene a sorpresa fermato da The Boss, il suo mentore. Sembra che The Boss abbia disertato a favore della Russia, diventando traditrice degli USA.

Dal punto di vista militare, la Russia è rappresentata dagli Spetsnaz GRU. Il colonnello Volgin è a capo di un gruppo ribelle all'interno degli Spetsnaz GRU, con l'obiettivo di contrastare il premier russo Nikita Khrushchev.

The Boss consegna alla Russia una testata nucleare americana, che viene usata dal colonnello Volgin per distruggere un centro di ricerca russo. In questo modo viene inscenato un attacco alla Russia da parte degli USA.

Il presidente russo Khrushchev chiede agli USA di provare la loro innocenza riguardo l'attacco organizzato da The Boss e Volgin. Gli USA decidono quindi di rimandare Naked Snake in Russia, con l'obiettivo di soddisfare la richiesta di Khrushev: uccidere The Boss - il mentore di Naked Snake - e del colonnello Volgin. L'operazione viene intitolata Snake Eater.

Il KGB mette in contatto l'unità FOX con due agenti dell'NSA che hanno disertato a favore della Russia nel 1960: ADAM ed EVA. ADAM aiuterà Naked Snake ad ottenere diverse informazioni e a fuggire.

Nel punto di incontro si presenta solo EVA, che dice di essere venuta al posto di ADAM. Naked Snake ed EVA vengono attaccati da un'unità militare capeggiata da Ocelot. Ocelot prende EVA in ostaggio, ma viene subito dopo sconfitto e forzato alla fuga.

Naked Snake ed EVA scoprono che Volgin è in possesso dell'Eredità dei Filosofi.

Durante la missione, Naked Snake affronta e sconfigge tutti i membri dell'Unità Cobra - The Pain, The Fury, The End, The Fear e The Sorrow - tranne The Boss. Durante un interrogatorio organizzato da Volgin, The Boss e Ocelot, Naked Snake perde un occhio venendo colpito da una scheggia di proiettile.

Naked Snake distrugge lo Shagohod e sconfigge Volgin.

Naked Snake era però all'oscuro del fatto che EVA fosse in realtà una spia inviata dal governo cinese (da tenere presente che anche la Cina vuole ottenere l'Eredità). EVA riesce comunque ad ottenere il microfilm, ma viene in seguito svelato essere un falso. Il vero microfilm l'ha Ocelot, che ha fatto il triplo gioco per conto dei Filosofi. Ocelot era infatti ADAM, ma nessuno lo sapeva.

Ocelot consegna l'Eredità agli USA, ma solo metà di questa viene recuperata. Si presume che l'altra metà sia nelle mani del KGB.

Naked Snake scopre che The Boss in realtà non aveva disertato, ma anzi stava seguendo i suoi ordini sin dall'inizio. Il governo le aveva ordinato di ottenere la fiducia di Volgin consegnandogli una testata nucleare, e la sua missione era - ovviamente - di ottenere l'Eredità dei Filosofi. Ciò che però non potevano sospettare è che Volgin lanciasse la testata americana sul suolo Russo, incriminando gli USA. A questo punto gli USA hanno dovuto modificare la missione di The Boss. Doveva continuare a fingersi alleata di Volgin, e farsi infine uccidere da Naked Snake, per permettere agli USA di non essere incriminati dalla Russia. Era un eroe del suo paese, ricordata per sempre come traditrice.

Gli USA consegnano a Naked Snake il titolo di Big Boss.

Ocelot parla al telefono con il direttore della CIA, discutendo il ruolo di Nikita Khrushchev. Khrushchev perde il suo mandato politico subito dopo.

Solid Snake e Otacon vengono a sapere che un nuovo Metal Gear, chiamato Metal Gear RAY, sta per essere trasportato attraverso gli USA su una nave da trasporto. Questa soffiata viene data da Emma Emmerich, la sorellastra di Otacon.

La missione di Solid Snake consiste nell'infiltrarsi nella nave e scattare foto come prova dell'esistenza del nuovo Metal Gear.

Non appena Solid Snake sale sulla nave, questa viene presa sotto controllo da una milizia armata russa. Questa altro non è che il gruppo militare capeggiato sin dal 1991 da Sergei Gurlukovich.

Solid Snake incontra ed affronta la figlia di Sergei Gurlukovich, Olga Gurlukovich, che si trova sulla nave nonostante sia incinta.

Dopo aver sconfitto Olda, un drone americano spunta nel cielo e scatta una foto a Solid Snake, adesso potenzialmente incastrato dagli USA.

Solid Snake si infiltra nella nave e scatta le foto al Metal Gear mentre il comandante dei Marines, Scott Dolph, sta dando una conferenza.

Alla fine della conferenza, a sorpresa di tutti, appare Revolver Ocelot, che svela di voler impossessarsi del Metal Gear RAY.

Anche Sergei Gurlukovich si presenta, e prende in ostaggio Scott Dolph.

Sergei Gurlukovich spiega di voler prendere il Metal Gear RAY per poterlo rivendere alla Russia e riportarla alla gloria.

Ancora una volta di sorpresa, Ocelot svela di non essere d'accordo con quel piano. Sergei Gurlukovich crede così che Ocelot stia ancora lavorando per Solidus Snake, e Ocelot chiarifica di seguire le direttive dei Patriots.

Sergei Gurlukovich, preso dall'ira a causa del tradimento di Ocelot, prova a spararli, ma Ocelot è più veloce. Uccide Gurlukovich, i suoi soldati e Scott Dolph. Attiva gli esplosivi piazzati sulla nave e fugge a bordo del Metal gear RAY.

Solid Snake viene accusato di aver rbato il Metal Gear RAY, e viene costretto a fuggire.

I media - controllati dai Patriots - annunciano che Solid Snake è a capo dell'attacco terroristico e che la Marina ha inviato i suoi soldati per scongiurare un disastro ambientale. Comunicano inoltre che è stato Solid Snake a far affondare la nave, e che tutti - incluso lui - sono morti. La necessaria pulizia ambientale permette ai Patriots di avere un'ottima storia per giustificare la creazione del Big Shell.

Olga Gurlukovich assume il controllo dell'esercito del padre. Dà alla luce sua figlia Sunny, ma questa viene subito presa in ostaggio dai Patriots per forzare Olga a lavorare per loro.

Si viene a sapere che un gruppo terroristico chiamato Sons of Liberty ha preso in ostaggio diverse persone sul Big Shell. Il leader di questo gruppo dice di essere Solid Snake. Tra gli ostaggi c'è il 44esimo presidente degli USA, James Johnson. I membri di Sons of Liberty chiedono di ricevere 30 miliardi di dollari, ma nel caso in cui la richiesta non venisse esaudita, promettono di far esplodere il Big Shell, causando una catastrofe ambientale.

Nel tentativo di salvare gli ostaggi, FOXHOUND invia in missione Raiden. Durante la missione, Raiden viene aiutato da un uomo che dice di chiamarsi Iroquois Pliskin.

Dopo un'incontro con il leader di Sons of Liberty, questo svela di essere Solidus Snake, ma di aver detto di essere Solid Snake per poterlo incastrare. Pliskin svela di essere Solid Snake.

Raiden scopre che il Big Shell altro non è che un enorme Metal Gear chiamato Arsenal Gear. All'interno dell'Arsenal Gear è presente l'IA che controlla i Patriots.

Raiden e Solid Snake, con l'aiuto di Otacon e della sua sorellastra Emma Emmerich, riescono ad installare un virus nell'IA dei Patriots.

Emma Emmerich viene uccisa da Vamp, uno dei membri di Sons of Liberty.

Ocelot si fa nuovamente vivo, spiegando che l'intera missione di Raiden altro non era che una simulazione orchestrata dall'IA dei Patriots.

L'IA dei Patriots contatta Raiden chiedendogli di annientare Solidus Snake, altrimenti uccideranno Rosemary, la compagna di Raiden.

Raiden raggiunge il nucleo dell'Arsenal Gear, affronta una serie di Metal Gear RAY ed infine incontra Solidus Snake. Solidus Snake svela a Raiden di essere il suo padre adottivo.

Raiden, seguendo gli ordini dell'IA dei Patriots, uccide Solidus Snake. Inasprito per essere stato manipolato, si promette di trovare e distruggere i Patriots.

Ocelot è completamente controllato da Liquid Snake, e per questo adesso viene chiamato Liquid Ocelot.

Il mondo è adesso controllato da compagnie militari private (PMCs) costituite da soldati potenziati dalle nanomacchine. La più grande PMC è quella controllata da Liquid Ocelot.

L'ONU vuole che Liquid Ocelot venga assassinato, e grazie alle convincenti parole di Roy Campbell, Snake decide di andare in missione - ancora una volta aiutato da Otacon. Insieme a loro c'è Sunny, la figlia di Olga Gurlukovich.

Snake fallisce nel suo primo tentativo di uccidere Liquid Ocelot, ma scopre che la dr.ssa Naomi Hunter è stata rapita da Liquid Ocelot stesso.

Snake salva Naomi Hunter. Questa gli svela che il virus FOXDIE che ha in corpo sta mutando ed espone il piano di Liquid Ocelot: vuole ottenere il corpo di Big Boss ed usare i suoi dati biometrici per accedere all'IA centrale dei Patriots. Questo gli permetterebbe di controllare tutte le nanomacchine del mondo, e di conseguenza tutte le PMC.

Snake combatte contro una serie di mech, e viene aiutato da un Cyborg Ninja, che presto svela di essere Raiden.

Liquid Ocelot ottiene il corpo di Big Boss e disattiva tutte le PMC del mondo, inclusa la propria. Il suo piano adesso è quello di annientare i Patriots, e per farlo necessita dell'unica arma nucleare non controllata dai Patriots: il Metal Gear REX a Shadow Moses.

Snake si infiltra a Shadow Moses e riesce ad ottenere il controllo del Metal Gear REX prima di Liquid Snake, che però si presenta al controllo di un Metal Gear RAY. Comincia un duello tra mech che sfinisce entrambi.

Liquid Ocelot sale a bordo dell'Outer Haven e poco dopo Snake - insieme a Raiden e l'unità Rat Patrol - lo seguono.

Dopo aver attraversato il sistema di difesa a microonde dell'Outer Haven, Snake riesce a sventare l'attacco nucleare installando il virus FOXALIVE creato da Naomi Hunter e Sunny. Il virus distrugge Il Sistema dei Patriots, che di conseguenza annienta tutte le IA e le nanomacchine nel mondo. Il mondo è adesso libero dai Patriots.

Liquid Ocelot svela che anche lui sperava nel successo di FOXALIVE sin dall'inizio, visto che si allineava col sogno di Big Boss. Liquid Ocelot e Snake duellano ancora una volta, con la conseguente morte del primo.

Snake visita la tomba di Big Boss. Visto che ha solo un anno di vita e che il FOXDIE mutato minaccia di uccidere chiunque gli stia vicino, decide di suicidarsi.

Prima di poter premere il grilletto viene però avvicinato da un uomo che spinge un anziano su sedia a rotelle. Altro non è che Big Boss, che porta con sè l'ormai paralizzato Major Zero.

Big Boss spiega che il corpo congelato usato da Liquid Ocelot era quello di Solidus Snake. Questo aveva funzionato proprio perché Solidus Snake era il clone perfetto.

Big Boss spiega che era stato proprio Major Zero ad affidare il controllo dei Patriots all'IA, causando la dipendenza del mondo dalla guerra bellica.

Big Boss sa che questa visione del mondo diverge molto dal sogno di The Boss, e decide di chiudere la valvola dell'ossigeno che tiene ancora in vita Major Zero.

Snake e Big Boss si chiariscono, e Big Boss finisce per morire tra le sue braccia.